Dýchanie ako nástroj posilňovania zdravia

Dýchanie pôsobí na každú bunku v tele, preto má správne dýchanie obrovský prínos pre zdravie a vývin jedinca od momentu jeho splodenia.

Poliklinika Bezručova sa otvára detským

Po novom tu nájdete pediatriu, detskú gastroenterológiu a ORL centrum pre deti aj dospelých

Aktuálne látkové závislosti u mladých

V ostatnom čase registrujeme v ambulancii telovýchovného lekára nárast takýchto stavov u mladých športovcov už od 12. roku života.

Začiatok antibiotickej éry v bývalom Československu (teraz Česká republika a Slovenská republika) « Späť

Začiatok antibiotickej éry v bývalom Československu (teraz Česká republika a Slovenská republika)

1Doc. MVDr. Štefan Šimko, CSc., 2Ing. Zuzana Šimková, PhD., 3MVDr. Jaroslav Šimko; 1Lieskovec, 2Technickú univerzita, Zvolen, 3Regionálna veterinárna a potravinová správa, Zvolen 02.09.2020

Súhrn: Dnes, keď sa naša republika znova otvorila svetu, a teda aj súťaži v biomedicínskom výskume, je možno vhodné napísať, čo sme dokázali s čase studenej vojny. Zabúdame totiž príliš rýchlo. Väčšina dnešných kolegov asi nevie, že bývalé Československo už v roku 1949 začalo s výrobou amorfného penicilínu a už koncom roka 1951 vznikol Výskumný ústav antibiotík, ktorého začiatočná činnosť bola zameraná hlavne na vypracovanie technológie výroby kryštalického penicilínu, prokaín-penicilínu, dibenzyletyléndiamíndibezyl-penicilínu, dietylaminoetylester penicilínu, penicilínu V a ostatných penicilínových prípravkov. Prelomovým rokom sa stal rok 1959 – desiaty rok výroby československých antibiotík. V tomto roku bolo k dispozícií deväť základných antibiotík: penicilín, streptomycín, aureomykoín, oxymykoín, tetracyklín, erytromycín, neomycín, fungicidín a syntetický chloramfenikol. Začala sa výroba antibiotík tiež nesterilným spôsobom a povrchovo bolo účelné zriadiť samostatné výrobne antibiotík na kŕmne účely.
Kľúčové slová: výroba antibiotík, bývalé Československo, penicilín, streptomycín, aureomykoin, oxymykoín, tetracyklín, erytromycín, neomycín, fungicidín, chloramfenikol

Summary: Today that Czech Republic and Slovak republic against is opening up to the world, i.e. also in competition in the field of biomedical research, it may by suitable to write about what we managed to achieve in times of cold war. The majority of our colleagues may not now that former Czechoslovakia commenced the production of amorphous penicillin as early as in 1949, and already in the end of 1951 the Research institute of Antibiotics was established whose activity in the beginnings was mainly to manage the technology of production of crystalline penicillin, procaine-penicillin, dibenzylethylenediamine dibenzyl penicillin, dietylaminoethyl ester penicillin, penicillin V a and other penicillin preparations. Decisive was the year 1959 – the tenth years of production of antibiotics in Czechoslovakia. In that year nine basic antibiotics were at the disposal of the doctors; penicillin, streptomycin, aureomycin, oxymycoin, tetracycline, erythromycin, neomycin, fungicidine and synthetic chloramphenicol. As the production of antibiotics also started as the non-sterile method and superficially, it was purposeful to establish separate facilities for producing antibiotics for animal fodder.
Key words: production of antibiotics, penicillin, former Czechoslovakia, penicillin, streptomycin, aureomycin, oxymycoin, tetracycline, erythromycin, neomycin, fungicidine, synthetic chloramphenicol 

Motto:„Náhoda praje len pripraveným“povedal kedysi Pasteur.„Bez Gerharda Domagka by neboli sulfonamidy! Bez sulfonamidov by nebol penicilín! A bez penicilínu by neboli antibiotiká.“ (http://www.dutly.ch/domagk/dom.html). „Pochopiteľne, tie spóry na agare nepovstali a nepovedali mi: Viete, my vyrábame antibiotickú látku,“ to sú zasa slová Fleminga.

Úvod
Od objavu penicilínu (1928) ubehlo už viac ako 90 rokov. Penicilín prvý raz  aplikovali chorej osobe v roku 1941. Od týchto čias sme zaznamenali mnoho nových objavov a významne sa rozšírili naše poznatky o antibiotikách. Éru modernej chemoterapie začali sulfónamidy. Sulfónamidy sa dočkali mimoriadneho úspechu, ktorý ukončila éra antibiotík. Bez sulfónamidov by nebol penicilín a bez penicilínu by neboli antibiotiká. Obdobie rokov 1943 – 1945 sa považuje za začiatok antibiotickej éry v bývalom Československu (teraz Česká republika a Slovenská republika); v roku 1949 sa začala priemyslová výroba antibiotík. V priebehu ďalších rokov sa výroba zdokonaľovala a rozširovala. Vysoký štandard liečby sa udržuje dodnes. Ani antibiotiká však nevyriešili všetky problémy bakteriálnych ochorení.

Táto práca je venovaná stému výročiu vzniku (1918) bývalej Československej republiky. Zaoberá sa retrospektívnym pohľadom na priemyslovú výrobu československých antibiotík, a to najmä v prvých desiatich rokoch (1949 – 1959).  Výrobou penicilínu patrilo bývalé Československo medzi priemyselne vyspelé štáty sveta. 

Vstup do antibiotickej éry
Začiatkom 20. storočia Paul Ehrlich pracoval na koncepcii Paracelsovho ideálu „terapia sterilizans magna“, teda liečenia choroby jednou dávkou, ktorá by zneškodnila všetky mikroorganizmy spôsobujúce infekciu. Pri práci na tejto koncepcii objavil arzénové zlúčeniny Salvarsan Neosalvarsan, ktoré boli úspešné pri liečení pohlavnej choroby – syfilisu. Táto choroba je vyvolaná spirochétou Treponema palidum, ktorú objavili v roku 1905 Fritz Schaudinn (1871 – 1906) a Erich Hoffmann (1868 – 1958) a mala veľký sociálny dopad, ktorý bol porovnateľný s dnešným ochorením AIDS. Práve toto obdobie sa považuje za začiatok terapeutickej farmakológie“ a začiatok „éry antibiotickej terapie“.  

Ešte v roku 1930 nemal žiaden chorý s meningitídou, sepsou, peritonitídou a inými bakteriálne podmienenými ochoreniami takmer žiadnu nádej. Vtedy zomieralo 30 – 40 % cho­rých na krupóznu pneumóniu a mnohí nemali viac ako 30 rokov. Terapia pneumónie ľudí i zvierat bola v tom čase (hodnotené dnešným pohľadom) výrazom bezmocnosti: chladná miestnosť, studené obklady, gáfrové injekcie alebo chinín. Márne lekári dúfali a márne sa farmaceutický priemysel snažil. A to už v tom čase medicína mala slávny P. EhrlichovSalvarsan (preparát Ehrlich – Hata* 606, C12H14As2C12N2O2,  Arsphenamine, CAS 139-93-5, molekulová hmotnosť 439,00096) na liečenie lues. Tento liek bol však pri bakteriálnych infekciách neúčinný a lieky s inými ťažkými kovmi boli pre makroorganizmus príliš toxické. Preto sa intenzívne hľadala nová koncepcia, nová teória, na základe ktorej by sa dalo aspoň skúmať, hoci už dávno (od roku 1909) bola známa Ehrlichova koncepcia chemoterapie (therapia magna sterilizans), ktorá by makroorganizmus čistila  a úplne zbavila všetkých mikroor­ganizmov a parazitov, ktorá by bola použiteľná proti všetkým infekčným chorobám.
Neosalvarsan (neoarsphenamine;C13H13As2N2NaO4S, CAS)– lepšie rozpustný vo vode ako Salvarsan, sa ľahšie a bezpečnejšie aplikoval.

G. Domagkov (1895 – 1964, Nobelova cena 1939) epochálny objav (1927IG Farbenindudtrie – Interessen-Gemeinschaft Farbenindustrie) a rozhodnutie sledovať biologické (antibakteriálne) účinky farbív vyvinutých firmou – azofarbiva prontosil rubrum (syntéza v roku 1934) sa presadila až v roku 1936, keď sa dokázala jeho (Prontosil –p-aminobenzén sulfónamid;C12H13N5O2S,CAS 103-12-8 ) významná chemoterapeutická účinnosť (proti smrteľnej streptokokovej infekcii myšiek), ktorú do toho času nedosiahli žiadnym iným liekom a nastal rozvoj – éra sulfó­namidov. Predpokladalo sa, že táto nová zlúčenina znamená pre firmu ovládnutie trhu na veľa rokov, a preto prontosil rubrum všestranne patentovali.
Prontosil reprezentoval prvý efektívny chemoterapeutický prostriedok (liečivo) na systémové liečenie bakteriálnych infekcií. 

Ehrlichčasto hovoril, že k úspechu sú potrebné 4 G (v nemčine): Geld (peniaze), Geduld (trpezlivosť/vytrvalosť), Geschick (informácie) a Glück (šťastie, náhoda). To platí aj dnes. 

Nie každý náš lekár – veterinárny lekár vie, že prvými autormi, ktorí prispeli svojimi poznatkami do antibiotickej histórie a popísali antibakteriálne pôsobenie látok produkovaných mikróbmi alebo plesňami, boli českí bádatelia: mikrobiológ Honl a dermatológ Bukovský. Už v roku 1899 publikovali v Čechách a v Nemecku (Zentralblatt  für Bakteriologie) prácu o úspešnej terapii 100 pacientov s vredom predkolenia (ulcus cruris) lokálne prikladaným extraktom zo starších kultúr Bacillus pyoceaneus. Pyocyanáza bola súčasťou „Anginoliek“ (Anginolky – lieky na zápal mandlí, lokálne použitie), ktoré sa používali až do konca tridsiatych rokov minulého storočia vo forme tabliet a spreja.

Sulfónamidy boli prvé účinné lieky proti bakteriálnym sepikémiám a tiež proti tkanivovým infekciám spôsobeným kokami a nokardiami. Používali sa aj v prevencii bakteriálnych infekcií, diabetu mellitu, edémov, hypertenzie a lámky (dna); ďalej v krmivách pre zvieratá a v akvakultúre a tiež aj ako veterinárne liečivá pre profylaktické a terapeutické účely. Sulfónamidy dosiahli mimoriadny úspech, ktorý ukončila éra antibiotík. Prospeli však rozvoju iných terapeuticky úspešných skupín, napr. perorálnych antidiabetík, sulfónamidových diuretík a antihypertenzív. V histórii farmakoterapie sú však nezabudnuteľné.Antibakteriálna terapia sa vyvíjala od sulfónamidov k penicilínu. Éra sulfónamidov sa končí vstupom do éry antibiotík.

V roku 1928 Alexander Fleming (1881 – 1955) objavil penicilín (Penicillinum notatum). Ďalším objaveným antibiotikom bol tyrothricín (zmes gramicidínu a tyrocidínu), ktorý v roku 1939 izoloval Dubos z kultúry Bacillus brevis; v tomto roku bol objavený aj griseofulín (Penicillinum griseofulvum) s protiplesňovými účinkami. Práce Floreyho a Chaina, ktoré sa začali v roku 1940a overovali Flemingove nálezy, znamenajú vstup do slávnej éry antibiotík. Prvé z nich, jedno jediné, nezabudnuteľný a oslavovaný penicilín, sa rýchlo stalo liekom číslo 1. Na penicilín sa vtedy upínali nádeje chorých, želania lekárov a záujem farmaceutických firiem. Penicilín znamenal súmrak sulfónamidov, tých sulfónamidov, za ktorými pôjdu antibiotiká desiatky rokov rovnakou cestou: syntéza a výroba menej toxických, zvýšené prenikanie hematoencefalickou bariérou, zvlášť vhodnosť na liečenie močových infekcií, ťažko alebo celkom nevstrebateľných zo zažívacieho traktu a pod. Aj antibiotiká sa neskoršie prejavujú nežiaducimi vedľajšími a toxickými účinkami a nakoniec príde rovnaké sklamanie ako pri sulfónamidoch: vznik rezistencie. Ale antibiotiká si získané prvenstvo udržiavajú stále. Antibiotická rezistencia je súčasťou života na Zemi.  

Prvým antibiotikom bol penicilín, ktorý objavil A. Fleming z plesne Penicillium notatumv roku 1928. Históriaantibiotík z rodu Streptomycessp. sazačína objavením griseovulvínu – C17H17ClO(1939), streptothricínu C19H34N8O(1941) a objavom streptomycínu C21H39N7O12 (1943-44); potom nasledovali objavy ďalších prírodných  antibiotík.

Najproduktívnejšie obdobie objavu antibiotík bolo v období medzi rokmi 1945 a 1960.  Dve tretiny klinicky významných antibiotík majú prírodný pôvod (napr. neomycín, chloramfenikol). Aj teraz je až 80 % antibiotík odvodených odStreptomycessp. Viac ako 50 % klinicky významných antibiotík je odvodených od Streptomyces

Rozvoj výroby ďalších antibiotík bol už významne rýchlejší ako pri penicilíne, pretože základné technické skúsenosti so submerznou fermentáciou vypracovanou pre penicilín sa mohli takmer bez zmeny použiť pre nové antibiotiká.

Schatz, Bugie a Waksman v roku 1944 objavili streptomycín (Streptomyces griseus), J. Ehrlich, D.Gottlieb, R. Smith v rokoch 1947 chlóramfenikol(chloromycetín, pentamycín) (Streptomyces venezuelae, S. pleochromogenes var. chloromyceticus) a Duggar v roku 1948 chlórtetracyklín (Streptomyces aureofaciens). Postupnosť objavov niektorých významnejších antibiotík je zhrnutý. 

Prvým antibiotikom bol penicilín, ktorý objavil A. Fleming z plesne Penicillium notatumv roku 1928.História antibiotík z rodu Streptomycessp.sa začína objavenímgriseovulvínu – C17H17ClO(1939), streptothricínu C19H34N8O(1941) a objavom streptomycínu C21H39N7O12 (1943 – 44); potom nasledovali objavy ďalších prírodných  antibiotík.

Výroba antibiotík v Československu
Začiatkom druhej svetovej vojny ustúpili sulfónamidy do úzadia a nastupuje výrazná snaha pripraviť penicilín priemyselnou výrobou. V priebehu druhej svetovej vojny sa vykonal veľký pokrok vo výskume, riešili sa problémy výroby penicilínu a jeho klinického skúšania, a to nielen v Anglicku a USA, ale i v iných krajinách. V Čechách najvýraznejšie pok­ro­čila priemyslová firma Fragner v Prahe – Dolních Měcholupech; neskoršie z tejto firmy vznikla bývalá „Spofa“ a potom „Léčiva“ a teraz „Zentiva“.

Dekrétom prezidenta republiky o znárodnení boli k 28. októbru 1945 znárodnené všetky podniky, ktoré mali viacej ako 50 zamestnancov. Z farmaceutických tovární to boli napr. B. Fragner, Interpharma, Medica, Remed a podniky, ktoré patrili Nemcom, napr. Hamma, Hell či Schering, a preto boli pod národnou správou. K 1. januáru 1946 boli zlúčené pod jednu organizáciu – Spojené farmaceutické závody (SFZ, neskoršie SPOFA). 

V roku 1958 vytvorili štyri pražské továrne n. p. Léčiva Praha, ktorý vyrábal 40 % československých prípravkov.
V roku 1990 došlo k rozdeleniu štátneho podniku SPOFA na nasledujúce spoloč­nosti: Biotika, š. p., Farmakon, š. p., Galena, š. p., Chemopharma, š. p., Léčiva, š. p., Léčivé rostliny, š. p., Okula, š. p., Pharming, š. p., Slovakofarma, š. p. a výskumné ústavy (Výskumný ústav pre farmáciu a biochémiu, š. p., Výskumný ústav pre biofak­tory a veterinárne liečivá, š. p. a Výskumný ústav liečiv š. p.). 
Od roku 1949 sa spoločnosť SPOFA 30 – Ústí nad Labem špecializovala aj na výrobusulfónamidov, neskoršie v rokoch 1955 – 1960 (novou aparatúrou) na výrobu sulfónamidu, sulfochloridu, acetanilidu, cholesterolu, ftalylsulfothiazolu a salfadimi­dínu.
Pred rozvojom výroby penicilínu sa vedelo, že je už aj niekoľko iných antibiotík (kyselina penicilínová – 1913, aktinomycetín – 1924, gramicidín a tyrocidín – 1939). Všetky tieto látky sa však stali znova predmetom záujmu až v súvislosti s rozsiahlym výskumom antibiotík, ktorý bol podmienený výrobou a uplatnením penicilínu.
Prvá pokusná výroba penicilínu sa vykonávala v sklenených fľašiach s obsahom 250 a 500 ml. Táto metóda bola odsúdená na zánik pre nízku výťažnosť a nepoznanie spôsobu spracovania penicilínu zo živnej pôdy do čistého lieku. Záujem o penicilín však narastal, lebo hnisavé rany, na ktoré sa prikladala gáza namočená v tomto nevy­čistenom a slabom roztoku, sa vyhojili.

Ďalším medzníkom v histórii antibiotík bol rok 1940,keď sa podarilo vypestovať kultúru plesne produkujúcu cca 300 jednotiek penicilínu v jednom ml živnej pôdy. Zároveň sa vypracovala aj technická metóda izolácie a čistenia. Od tohto času môžeme hovoriť o priemyslovej výrobe penicilínu.
Produkčný kmeň penicílínu potrebuje pre svoj život vzdušný kyslík. Spočiatku sa pestoval na veľkom povrchu živnej pôdy. Bola to tzv. povrchová fermentačná príp­rava, ktorá sa používala aj pri príprave kyseliny citrónovej. Pri tomto procese sa museli bezpodmienečne dodržať podmienky aseptickej práce a zložité technické zaria­denia. Významným pokrokom v technológii výroby penicilínu bolo zavedenie hlbokej (submerznej) metódy fermentačnej prípravy. Jej princíp bol v tom, že penicilín sa produkuje vo veľkých hlbokých fermentačných nádržiach (tankoch) s obsahom až 100 000 litrov. Nádoby sú dokonale uzavreté, sterilizované a počas fermentácie rastie produkčný mik­ro­­organizmus v celom objeme živnej pôdy pri neprestajnom vháňaní dostatočného množstva sterilného vzduchu. Hoci táto metóda vyžadovala špeciálne výrobné zaria­denie, bola hospodárnejšia ako povrchová a preto sa všeobecne používala pri výrobe antibiotík.  

Podstata biosyntézy antibiotík pozostávala predovšetkým z prípravy vhodného produkčného kmeňa, ktorý sa pestuje tak, aby produkcia bola maximálna. Ako základný očkovací materiál sa používali buď spóry, alebo tzv. vegetatívne inokulum. Očkovací ma­teriál sa pridával do tekutých živných pôd na pomnoženie vždy do väčšieho objemu. Posledná fáza fermentácie bola produkčná fáza.
Suroviny, ktoré sa používali k príprave živných pôd sa zaraďovali do dvoch skupín. Prvú skupinu tvorili zdroje uhlíka, ku ktorým patria hlavne cukry (napr. laktóza, glukóza, sacharóza, škrob) a rastlinné alebo živočíšne tuky. K druhej skupine (zdroj dusíkatých látok) patrila predovšetkým kukuričná máčacia voda (corn steep liquor) a sójová alebo arašidová múka. V niektorých prípadoch boli súčasťou živných pôd uhličitany, fosforečnany, sírany, chloridy i dusičnany. 
Priebeh kvasného procesu sa analyticky kontroloval tak, že sa stanovil úbytok jednotlivých zložiek živnej pôdy, prítomnosť kontaminácie cudzími mikroorganizmami a hlavne produkcia antibiotika. Keď sa dosiahla maximálna produkcia vo fermentačnom tanku, začalo sa chemické spracovanie vyfermentovanej pôdy. Mycélium, ktoré sa vytváralo počas fermentácie a iné nerozpustné časti sa odstraňovali filtráciou (rotačnými vákuovými filtrami, kalolismi, filtračnými odstredivkami). Z čistého filtrátu sa izolovalo antibiotikum. Konečným výsledkom bolo čisté antibiotikum. Táto operácia bola náročná, pretože filtrovaná pôda obsahovala len 1 až 5 % antibiotika. 

V nami popisovanom časovom období sa používali tri základné izolačné metódy1. extrakcia antibiotika do organického rozpúšťadla, ktoré sa nemieša s vodou, 2. zrážanie antibiotika vo forme nerozpustnej soli a 3. absorpcia antibiotika na vhodný menič iónov. Vo výnimočných prípadoch sa na absorpciu používalo aktívne uhlie. Úplný izolačný postup sa však obyčajne zakladal na kombinácii dvoch vyššie spomenutých metód. K rýchlemu oddeleniu kvapalnej fázy od rozpúšťadla (špecificky ľahšieho alebo ťažšieho) sa používali separátory rôznych typov (Sharpless, De Laval, Pobielniak alebo Vodan). Tu dochádzalo i ku koncentrácii antibiotika. Výsledný produkt bol pri použití precipitačných metód pomerne nečistý. Čistil sa rekryštalizáciou a po nej nasledujúcou extrakciou.
Tretia metóda, pomocou meničov iónov, sa používala pri výrobe streptomycínu. Absorpčné zariadenie tvorili stĺpcové batérie naplnené vhodnou živicou. Fermentovaná pôda pretekala voľne živicou v stĺpcoch. Po ukončení absorpcie sa obsahkolón premýval vodou a antibiotikum sa eluovalo zriedenou minerálnou kyselinou.

Čistý produkt, ktorý vyhovoval stanoveným požiadavkám, sa upravil do vhodnej liekovej aplikačnej formy. Kým pri penicilíne a streptomycíne prevládala injekčná aplikačná forma, pri ostatných antibiotikách prevládala perorálna forma. Okrem týchto dvoch foriem sa vyrábali ešte preparáty na lokálne použitie, ako masti, čipky, zásypy a pod. Všetky injekčné prípravky museli vyhovovať požiadavkám sterility; ak sa nedal hotový produkt z akéhokoľvek dôvodu sterilizovať, musela sa celá koncová výrobná fáza vykonávať sterilne. Hotový výrobok sa plnil na automatických dávkovacích a uzatváracích strojoch. Technická kontrola vzoriek na príslušné chemické a biologické testy sa vykonávala so súčasnou kontrolou Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv. Po tejto kontrole sa vykonávala adjustácia ampuliek, opatrili sa štítkom s predpísanými údajmi, obalom a návodom a umiestňovali sa do distribučných skladov. 
Objavenie antibiotík a dôkaz ich liečebného účinku znamená historickú udalosť vo vývoji modernej medicíny, lebo antibiotiká sa v dôsledku svojich vlastností stávali nevyhnutnou zbraňou v rukách lekárov, a to vrátane veterinárnych lekárov. 

Rok 1943 – 1948
História československej výroby antibiotík sa začala rokom 1943, keď sa do býva­lej spoločnej republiky dostali prvé správy o penicilíne. Na základe týchto, hoci neúp­lných správ sa niektoré farmaceutické závody pokúšali o výrobu penicilínu z prirodze­ných dostupných materiálov. Boli to Štátny zdravotný ústav v Prahe, firma B. Fragner v Dolních Měcholupech, Interfarma v Modřanech a nemecké laboratóriá (Bernhauerov ústav v Prahe, firma Hamma v Olomouci). Zatiaľ čo v modřanskom závode sa pripravovalo poloprevádzkové zariadenie, podarilo sa kolektívu pracovníkov farmaceu­tického závodu v Dolních Měcholupoch po mnohých pokus izolovať z plesnivého ovo­cia, kvetov a listov dva kmene penicílií. Produktom týchto kmeňov bola účinná látka, ktorá svojimi vlastnosťami i účinkom zodpovedala približným údajom o penicilíne, ktoré sme v tom čase poznali u nás. Tento produkt sa získal z niektorých penicílií v dos­tatočnom množstve a po všestranných kontrolách sa použil  pri niekoľkých klinických prípadoch. Produkt nazvali Mykoin BF 510 a neskoršie sa ukázalo, že bol podobný prvým zahraničným penicilínovým prípravkom. Mykoin BF 510 klinicky úspešne skúšali na jar 1945, teda v období, keď v stredoeurópskom priestore nebolo o penicilíne ešte ani zdania. 

Už v roku 1945 sa týmto prípravkom úspešne liečilo niekoľko pacientov s osteomyelitídou, abscedujúcou pneumóniou, pyopneumotoraxom či bakteriálnou meningitídou a liečebný postup bol publikovaný v Časopise lékařů českých. Z ekonomických dôvodov bola prijatá ponuka USA (akcia UNRA) dodať prís­trojové vybavenie továrni na výroby penicilínu v Roztokách pri Prahe. Možno aj z tohto dôvodu boli zastavené práce na ďalšom vývoji Mykoinu BF 510. Príprava a práce na tomto produkte priniesli významné skúsenosti i konkrétne poverenia pracovníkom – študovať výrobu penicilínu v zahraničí. Výsledky týchto prác sa publikovali v Časopise lékařů českých v roku 1944 a ich autormi boli Wiesner a Fragner: Isolace Mykoinu BF 510 (83 : 111) a Rosický, Hatschek a Eisenberger: Isolace antibakteriálního metabolitu plísní (83 : 1168).

Po skončení druhej svetovej vojny začali do republiky prenikať podrobné správy o prekvapujúcich účinkoch penicilínovej terapie a preto vznikla vo verejnosti veľká požiadavka na penicilín. V júni 1945 začala do Československa pravidelne dodávať penicilín pomocná zložka Organizácie spojených národov UNRRA*.

*UNRRA (anglicky: United Nations Relief and Rehabilitation Administration) –Správa Spojených národov pre pomoc a obnovubola medzinárodná organizácia založená v roku 1943na základe Washingtonskej dohody. Jej cieľom bolo „plánovať, koordinovať, spravovať alebo zaisťovať pomoc obetiam druhej svetovej vojny vo všet­kých oblastiach pod kontrolou Organizácie spojených národov prostredníctvom posky­tovania potravín, paliva, oblečenia, prístrešia, základných potrieb a zdravotných a ďalších nevyhnutných služieb“. 

Na zabezpečenie jej správnej a účelnej distribúcie vznikla pri ministerstve zdravotníctva zvláštna komisia odborníkov, ktorá zásielky penicilínu rozdeľovala nemocniciam a liečebným ústavom. Zároveň zaisťovala, aby sa liečba penicilínom ako vec verejného zdraviavykonávala pod lekárskym dozorom a aby v dôsledku neúčelného a nesprávneho používania nedochádzalo k vytváraniu rezistencie na peni­cilín alebo na iné antibiotiká. Komisia ešte v roku 1945 rozdelila približne päť a pol miliardy jednotiek penicilínu, čo bola asi tisícina jeho spotreby v roku 1959. Úlohy tejto zvláštnej komisie prevzala v roku 1948 Ústredná penicilínová stanica pri Štátnom zdravotnom ústave v Prahe a Bratislave. Zriadili ich ako odborný garant pre dovoz penicilínu, streptomycínu a ostatných antibiotík a boli zodpovedné za ich uvádzanie do obehu na území nášho bývalého spoločného štátu.
Aby sa mohli uspokojiť stále rastúce požiadavky na potrebu a zároveň, aby sa odstránila závislosť na dovoze z cudziny, rozhodla prvá vláda Národnej fronty Čechov a Slovákov vybudovať výrobu penicilínu doma.

Začiatkom roka 1946oznámila československej vláde tunajšia komisia UNRRA, že dodá zariadenie na továrenskú výrobu penicilínu. Ponuku vláda prijala a zároveň využila i možnosť vyslať do zahraničia expertov s úlohou zoznámiť sa s výrobou penicilínu. V Kanade mali príležitosť oboznámiť sa s podrobnou problematikou výroby penicilínu na priemyslovom zariadení Connaught Laboratories technologického oddelenia univerzity v Toronte. Dlho sa rozhodovalo o vhodnom umiestnení továrne, ktorá mala stáť blízko Prahy – strediska výskumnej a klinickej praxe, ktorá zároveň potrebovala dostatok vody pre zabezpečenie výrobných procesov. V konečnom rozhodnutí boli vybrané Roztoky, a pre nový závod sa určil objekt továrne, kde sa vtedy vyrábali farbivá. Po stavebných prípravách sa objekt v marci 1947 začal prestavovať a technologicky vybavovať na výrobu penicilínu. Výstavbu závodu – československej výroby penicilínu – zverili minis­terstvu zdravotníctva. Na urýchlenie prác vláda dňa 16. novembra 1948 menoval svojho zmocnenca.

Rok 1949 – 1953
V prvých mesiacoch roku 1949 sa začali vykonávať prvé pokusné fermentácie na oddelení očkovacích tankov. Dňa 24. októbra tohto roka dokončili výstavbu a v nasledujúcich dňoch (26. októbra 1949)sa začala plynulá výroba československého penicilínu.Začatie pravidelnej výroby malo veľký ohlas a s nadšením ho prijala celá verejnosť. Výrobný závod bol organizačne začlenený do národného podniku Biogena a zostal v rezorte zdravotníctva. V roku 1949 sa vyrobilo celkom 45 šarží. Celkom sa vyrobilo 27 miliárd jednotiek (j) s priemernou účinnosťou 600 j/ml. Výrobný závod Slovenské škrobárne v Boleráziza zaoberal výrobou zahustenej kukuričnej vody, ktorá sa používala pri fermentácii antibiotík, resp. riešil kvalitu kukuričného extraktu na produkciu penicilínu. Výrobné náklady sa pohybovali vo výške cien dovážaného penicilínu. Vlastná výroba šetrila devízy. Použitím penicilínu sa  len v Prahe ročne ušetrilo asi 20 miliónov Kčs; liečenie šarlachu v nemocnici sa skrátilo zo 42 na 6 dní. Vo výskumných laboratóriách sa už koncom roka 1950 pracovalo s prvými kul­túrami kmeňa Streptomyces griseusa študovali sa možnosti regenerácie strepto­mycínu z moču pacientov, ktorý sa liečili streptomycínom. 1. októbra 1951 vznikárezortný výskumný ústav antibiotík, ktorý praco­val na výskumných a vývojových úlohách podniku. Celoročná produkcia penicilínu dosahovala už 400 miliárd jednotiek penicilínu a domáca spotreba bola celkom zabezpečená. Vyrobený penicilín sa svojou kvalitou celkom vyrovnal zahraničným a zniesol najprísnejšie požiadavky klinických skúšok. 31. marca 1952sa vykonala reorganizácia zdravotníckych podnikov s cie­ľom zjednodušenia, zefektívnenia a zhospodárnenia podnikov v odbore výroby liečiv. Zriadil sa samostatný národný podnik Penicilín; predmetom jeho podnikania bola vý­roba penicilínu a iných antibiotík, sušenej krvnej plazy a krvných derivátov. Výskumný ústav antibiotík mal už vypracovanú fermentačnú časť výroby strep­tomycínu a pracoval na jeho izolácii. V tomto čase sa začínali laboratórne práce s kmeňom Streptomyces aureofaciens,produkujúcim chlórtetracyklín (Aureomykoin). Distribúcia sa reorganizovala; zrušila sa Ústredňa antibiotíka jej úlohy pre vnútorný trh zabezpečovali národné podniky Sanitas v Prahe Bratislave, dovoz a vývoz výsadne zabezpečovala spoločnosť Chemapol.

Dôležitým medzníkom v dejinách výroby penicilínu v bývalej spoločnej repub­like bol 17. december 1952, keď na Ministerstve zdravotníctva ČSR v Prahe podpísali rozhodnutie o zriadení Biotiky, n. p. so sídlom v Slovenskej Ľupči, s platnosťou od 1. januára 1953. Tak v roku 1953 vznikla Biotika, n. p., Slovenská Ľupča. V roku 1953 dosiahla výroba  penicilínu prudký vzostup, pretože bola zave­dená nová technológia na biologickom a chemickom úseku. Kým v roku 1950 bola cena za 100 000 jednotiek 7,20 Kčs, roku 1951 to bolo 6,00 Kčs, 1952 4,50 Kčs a v roku 1953 to bolo 3,20 Kčs.
Nový výrobok – penicilín – sa rýchlo osvedčil v bežnej klinickej praxi a po kva­li­tatívnej stránke sa vyrovnal všetkým zahraničným penicilínom. (10)Veľký ohlas mal pri liečení tuberkulózy ľudí a bol významným prínosom pre hospodárstvo spoločného štátu.

Rok 1954 – 1959
Rok 1954 prebiehal pod vplyvom niekoľkých technických havárií a nepriaznivých prírodných živlov. V roku1955 sa technológia výroby zdokonaľovala a postupne sa zavádzali nové formy antibiotík. Začína sa vyrábať injekčná forma penicilínuPendepon(N,N‘-dibenzyletyléndiamín dibenzylpenicilín) a Penester(dietylaminoetylester penicilínu) s vysokou afinitou k pľúcnemu tkanivu a tiež Vemacilin, masť určená pre veterinárne použitie – na ošetrovanie zápalov mliečnych žliaz. Výskumný ústav antibiotík mal už vypracovanú technológiu výroby chlórtetracyklínu v takom stave, že 3. októbra 1955 sa začalo s jeho výrobou. Pripravená bola i syntetická výroba chlóramfenikolua začalo sa s jeho výrobou. Už v tomto roku sa uvažovalo o možnosti vývozu penicilínu a pre tento účel sa skúšal obalový materiál, ktorý by umožnil námornú dopravu v tropických oblastiach. Študoval sa vplyv teplotných rozdielov na skladovanie prokaín-penicilínu a draselnej solipenicilínu G.Koncom roka 1955 bola výnosom ministra zdravotníctva zakázaná výroba lokálnych aplikačných foriem penicilínu (masť, zásyp, čapík). Hrozilo nebezpečie rezistencie mikróbov citlivých na penicilín; nedodržovala sa zásada, že pri lokálnom použití antibiotického lieku musí byť pacient liečený súčasným podaním injekcie. Na prelome rokov 1955 – 1956už boli v Biotike také podmienky, že sa výroba prvého slovenské penicilínu mohla začať. Prvá pokusná fermentácia penicilínu G sa overovala v druhej polovici decembra 1955 s produkčným kmeňom Penicillium chrysogenum51/20 a v apríli 1956 sa začala výroba penicilínu Gvo forme draselnej soli, sterilného prokaínpenicilínu Gbenzatín penicilínu, známeho ako Pendepon. Z týchto substancií Biotika vyrábala injekčné preparáty. Expedovala značné množstvo produktov do zahraničia a začala vyrábať tiež kŕmne penicilínové preparáty Salocilin K a Salocilin P, ktoré boli určené pre pernatú zverinu. Forma československého superdepotného prípravku Pendeponbola veľmi dobrá. Počítalo sa, že po dávke 1 200 000 jednotiek zostane hladina penicilínu tri týždne nad účinnou hodnotou. Superdepotné vlastnosti pochádzali od novej soli penicilínu N, Nʼ-dibenzylethyléndiaminopenicilínu (aj pod skratkou Penicilin DBED, neskoršie s generickým menom Benzathin-Penicilin). Bolo dokázané, že sa hodí na prevenciu nových atakov reumatickej horúčky (odporučenia streptokokovej komisie vedenej prof. Raškom). Penicilin DBED sa vyvíjal u nás niekoľko rokov; po vyriešení technológie a klinických skúškach dostal názovPendepon. 

Množstvo vyrobeného penicilínu v období rokov 1949 – 1956 bolo nasledovné: rok 1949 – 27 miliárd jednotiek, rok 1950 – 400 miliárd jednotiek, rok 1951 – 648 miliárd jednotiek, rok 1952 – 339 miliárd jednotiek, rok 1953 – 2 249 miliárd jednotiek, rok 1954 – 2 739 miliárd jednotiek, rok 1955 – 4 230 miliárd jednotiek a rok 1956 – 5 388 miliárd jednotiek. 

V roku 1957 vznikol už veľký nadbytok penicilínu a bolo možné pristúpiť k jeho exportu. V Slovenskej Ľupči bežala výroba penicilínu; v októbri 1957 sa začal vyrábať tetracyklín.V Roztokách pri Prahe po takmer osemročnej činnosti prestala výroba penicilínu a začína sa výrobaAureomykoinu.V tomto roku sa v Roztokách pripravila technológia na chemické spracovanie oxytetracyklínu, známejšieho pod obchodným názvom Terramycin – náš Oxymykoin, a to z produkčného kmeňa Streptomyces rimosus. Tiež sa dosiahla svetová úroveň vo výťažnosti streptomycínu. Pripravil sa Penicilín V, ktorý sa používal hlavne pre perorálne podanie, a tiež Pendepon forte, kombinovaný penicilínový liek, zložený z rozpustných a nerozpustných solí penicilínu.Z veterinárnych prípravkov sa výrobný sortiment rozšíril o Sulfopen– penicilínový zásyp s obsahom draselnej soli penicilínu G, sušenej zvieracej plazmy a benzamsulfónamid hydrochlorid-sulfanilamidu.

Rok 1958 bol prvým rokom „Penicilínky“ bez výroby penicilínu. Z hlavného výrobného sortimentu sa tu vyrábal AureomykoinOxymykoinStreptomycina koncom roka Tetracyklín. (V sortimente výroby boli aj: sušená krvná plazma, infúzne roztoky, PAS (natrium para-aminosalicylicum) a Thiopental.) V tomto roku sa začal fermentovať penicilín V vo forme draselnej soli, z ktorého sa v Slovakofarme Hlohoveczačali vyrábať tablety. Podľa návrhu Československej akadémie vied začal podnik prípravu chlórtetracyklínu citrátu a vinanu. Významná časť výrobných kapacít bola určená na výrobu kŕmneho chlórtetracyklínu vo forme vápenatej soli. Pre klinické skúšanie sa pripravil oxytetracyklínový sirup pre detskú prax a „suché kvapky“. Výskumný ústav antibiotík doriešil výrobu erytromycínu(obchodné označenie IlotycinErythrocin) a fungicidínu(obchodné označenie MykostatinNistatin). Technologické oddelenie podniku pripravilo dokumentáciu na výrobu ďalšieho antibiotika – neomycínu.Prelomovým rokom sa stal rok 1959 – desiaty rokvýroby československých antibiotík. V tomto roku bolo k dispozícií deväť základných antibiotík:penicilínstreptomycínaureomykoín,oxymykoín,tetracyklín,erytromycín,neomycín,fungicidín asyntetickýchlóramfenikol. Aplikačné formy niektorých československých antibiotík sú v tabuľke 1. Biotikav tomto roku začala vyrábať chlórtetracyklína sterilný streptomycín.Streptomycín sa vyrábal iba jeden rok, jeho výroba bola delimitovaná v rámci dohôd bývalého politického a hospodárskeho zoskupenia do ZSSR (Zväz sovietskych socialistických republík).Problematika mimo zdravotníckeho používania antibiotík a jeho prínosu si zasluhuje samostatné zhodnotenie. Niektoré aspekty používania antibiotík vo výžive zvierat v bývalom Československu v rokoch 1950 – 1975 publikoval Šimko (2005).         

Tab. 1 Aplikačné formy niektorých československých antibiotík

Prípravok          

Zloženie – charakteristika

 

Penicilín-G kryštalický

Kryštalická draselná soľ penicilínu G. Liekovka obsahovala 200 000, 500 000 alebo 1000 000 j. Podával sa do svalu, žily, subkonjuktiválne, intrathekálne, podkožne a miestne. Aplikácia bývala často bolestivá. Odporúčal sa vykonať kožný test.

Prokaín penicilín-G pre

vodnú suspenziu

Liekovka pre humánne použitie obsahovala 600 000, 1 500 000 a 3 000 000 j. a pre veterinárne použitie 200 000 000, 400 000 a 600 000 j. V zásade sa indikoval ako Penicilin-G.

 

Procilin pre vodnú suspenziu

Liekovka obsahovala 100 000 j. kryštalického penicilínu G a 300 000 j. prokaín-penicilínu G. Používal sa v iniciálnej liečebnej dávke, na ktorú nadväzoval depotný alebo perorálny prípravok. Aplikoval sa len intramuskulárne.

 

Pendepon

Liekovka obsahovala 600 000 a 1 200 000 j. dibenzyletyléndiamíndibenzylpenicilínu. Určený bol prevažne na prevenciu a doliečovanie indikovaných chorôb; profylakticky zvlášť pri recidívach reumatických horúčok.

 

Pendepon forte 

Kombinovaný penicilínový prípravok. Obsahoval 100 000 j draselnej soli penicilínu G, 300 000 j. prokaín-penicilínu G a 600 000 j. pendeponu; liekovka obsahovala 1 000 000 j.

 

 

Penester

Dietylaminoetylesterhydrojodid benzylpenicilínu – 300 000 j. v liekovke. Určený bol predovšetkým pre liečenie respiračných ochorení. Podával sa intramuskulárne. Pred aplikáciou bol potrebný kožný test.

 

Perocilin tablety

Jedna tableta obsahovala 200 000 j. prokaín-penicilínu G a 300 mg amidipyrínu. Tento prípravok mal nahradiť depotný injekčný liek. Neodporúčal sa používať v detskej praxi, pretože amidopyrín mohol vyvolať laryngospazmus.

 

Perolety

Tableta obsahovala 100 000 j. prokaín-penicilínu G. Perolety boli určené predovšetkým pre pacientov do 10 rokov, prípadne pre dospelých, u ktorých bol amidopyrín kontraindikovaný.

Penicilin V

Tableta obsahovala 100 000 a 200 000 j. fenoxymetylpenicilínu.

 

Vemacilin

Penicilínová masť na veterinárne použitie v 1 grame obsahovala 12 500 j. draselnej soli penicilínu G a 0,2 gramu 2-sulfanilamino-4,6-dimletypyrimidínu. Masť sa používala pri mastitídach – aplikácia do vemena.

 

Rivacilin

1 gram zásypu obsahoval 50 000 j. penicilínu vo forme 3,9 diamino-7-etoxy-akridín benzylpenicilínu. Používal sa na liečenie rán zaprášením v tenkej vrstve..

 

Sulfopen

Zásyp na veterinárne použitie – ošetrenie rán. Obsahoval draselnú soľ penicilínu G 500 000 j., sušenú zvieraciu plazmu 3 g a benzamsulfónamid hydrochlorid a sulfanilamid á ad 20 g.

Penstrepten

Masť na veterinárne použitie (mastitídy) s obsahom 12 000 j. penicilínu a 62 000 j. streptomycínu v 1 grame.

 

Streptonamid

Granulovaná zmes (i zásyp) streptomycín sulfátu, ftalazolu (ftalylsulfatiazolu) a mliečneho cukru. Používal sa na veterinárne účely na liečbu črevných infekcií teliat i prasiat.

Streptomycin

Streptomycín sulfát; liekovka obsahovala 1 g bázy. Aplikoval sa vnútrosvalovo, vnútrožilne a intrapleurálne.

Dihydrostreptomycin

Liekovka s obsahom 1 g bázy. Nepodával sa vnútrožilne.

Aureomykoin 

(Synonymá: Aureomycín, Biomycín). Chlórtetracyklín hydrochlorid – používal sa perorálne a v injekciách.

 

Oxytetracyklin

Synonymum: Terramycin. Oxytetracyklín hydrochlorid – používal sa perorálne a v injekciách. Pre vnútrosvalovú aplikáciu sa kombinoval so síranom horečnatým a s prokaín hydrochloridom.

Oxymykoin sirup

 

1 ml obsahoval 20 mg oxytetracyklínovej bázy, komplex vitamínov B1, B2, K a kyselinu citrónovú.

 

 

Tetracyklin

Synonymá: Achromycin, Ambramycin. Používal sa v zložení pre vnútrosvalovú aplikáciu (tetracyklín hydrochlorid 100 mg, kyselina askorbová 300 mg, chlorid horečnatý 46,8 mg), pre vnútrožilnú aplikáciu (tetracyklín hydrochlorid 100 mg, kyselina askorbová 250 mg a v tabletách.

Erythromycin     

Používal sa perorálne (tablety 100 mg a 200 mg bázy) a v injekciách (liekovka s obsahom 250 mg erytromycín glukoheptonátu).

 

Fungicidin

Synonymum: Mykostatin, Nystatin. Perorálne tablety s obsahom 500 000 j. a vaginálne tablety s obsahom 100 000 j., masť s obsahom 100 000 j. v 1 grame.

Neomycin

Tablety s obsahom 50 a 250 mg, sterilná substancia pre infúziu. Hlavná forma aplikácie bola lokálna.

Aplikačné formy československých antibiotík pre humánne a veterinárne účely si zasluhujú samostatné zhodnotenie.Niektoré aspekty používania antibiotík vo výžive zvierat v bývalom Československu v rokoch 1950 – 1975 publikoval Šimko (2005).

Záver
Práca sa opiera o literárne údaje, ktoré sa zaoberali výskumom a výrobou antibiotík na úze­mí bývalej Československej republiky, a to s cieľom pripomenúť dnešným odborníkom, že re­pub­lika v tomto období patrila medzi priemyselne vyspelé štáty sveta. Prípravné práce sa začali už v priebehu druhej svetovej vojny. V roku 1949 sa vyrobil prvý penicilín. V priebehu ďalších rokov sa výroba zdokonaľovala a rozširovala. Prelomovým rokom sa stal rok 1959 – desiaty rok výroby československých antibiotík V tomto roku sa vyrábali zák­ladné antibiotiká v tomto poradí: penicilín, streptomycín, aureomykoín, oxymykoín, tetracyklín, erytromycín, neomycín, fungicidín a syntetický chlóramfenikol. Antibiotiká sa vyrábali pre zdravotnícke i mimozdravotnícke používanie. Výskumný ústav antibiotík, Penicilin n. p. a Biotika n. p. nadviazali vedeckú a technickú spoluprácu so zahraničnými výrobnými podnikmi a s vedeckými ústavmi. Niektoré úlohy riešili v spolupráci s príslušnými ústavmi Československej akadémie vied a vysokými školami. Výsledky výskumu a technického rozvoja výroby antibiotík publikovali naši pracovníci v domácich a zahraničných časopisoch. Uskutočnila sa patentová ochrana na výrobný postup a rôzne technologické zdokonalenie. „Staré“ antibiotiká sú aj v tomto čase užitočné a potrebné. Príkladom môže byť benzylpenicilín, perorálny V-penicilín alebo prokain G penicilín, základné tetracyklíny; chloramfenikol, ktorý (lacný a málo toxický) bol z terapie skoro úplne vylúčený sa znovu vracia do širšej terapie.  

Poznámka: Táto štúdia je venovaná 100. výročiu vzniku bývalého Československa 

Note: This study is devoted to the 100th anniversary of foundation of the former Czechoslovakia 

Niektoré československé patenty a odporúčaná literatúra  

  1. Herold, M., Řepa, J.: Způsob přípravy sterilních sloučenin penicilinu s organickými aminy. Československý patent 84.171 (1950).
  2. Herold, M., Řepa, J., Šmahel, O.: Způsob přípravy perorálního penicilinového preparátu. Československý patent 83.376 (1952). 
  3. Hoffman, J., Heřmanský, M., Čapková, J.: Způsob isolace a čistění basických antibiotik, zejména streptomycínu, pomocí iontoměničů. Československý patent 84.145 (1952).
  4. Herold, M., Nečásek, J.: Způsob obohacování krmiv. Československý patent 84.145 (1952).
  5. Doskočil, J., Čížek, S., Urx, M., Řepa, J., Křížek, P.: Způsob odstraňování emulgotvorných látek z fermentovaných kapalných půd. Československý patent 84.946 (1952).
  6. Čulík, K., Toscani, V., Vondráček, M.: Způsob přípravy čistých krystalických solí penicilinu s organickými aminy. Československý patent 85.152 (1953).
  7. Dohnal, M., Toscani, V., Vondráček, M., Čulík, K.: Způsob čistění solí penicilinu. Československý patent 887.520 (1955).
  8. Bělík, E., Herold, M., Doskočil, J.: Způsobvýroby antibiotik fermentaci. Československý patent 87.520 (1955).
  9. Vondráček, M., Toscani, V., Herold, M., Čulík, K.: Jednoduchá metoda isolace a čištění draselné soli penicilinu krystalizaci z vodní fáze. Československý patent PV 2842/1955.
  10. Fereš, V: Způsob a zařízení na protiproudovou extrakci. Československý patent 86.633 (1956).
  11. Bělík, E., Hoffman, J., Zajíček, J., Herold, M., Šlechta, J., Doskočil, J., Sikyta, B.: Způsob úpravy vnitřního povrchu železných nádob pro kvasné procesy. Československý patent 88.295 (1955).
  12. Palkoska, J., Dašek, J., Herold, M., Čulík, K.:Způsob přípravy ve vodě nerozpustných nebo málo rozpustných solí penicilínu. Československý patent PV 2805/1957.
  13. Pecák, V., Čižek, S., Musil, J., Čerkes, L., Herold, M., Bělík, E., Hoffman, J.: Stimulace produkce tetracyklinových antibiotik vlivem benzylrhodanidu. Československý patent PV 61/1957.
  14. Betina, V. (1981): Chémia a biochémia antibiotík. Bratislava, Veda, 483 s.
  15. Bošeľa, L.(1978): Biotika, národný podnik, Slovenská Ľupča. Martin, Osveta. 101 s.
  16. Havlík, J. (2003): Současné možnosti „starších“ antibiotik v terapeutické praxi. Klinická farmakologie a farmacie, 17, 183 – 185.   
  17. Herold, M., Vondráček, M., Nečásek, J., Doskočil, J. (1957):Antibiotika. Praha, ČSAV, 363 s.
  18. Isenberg, S. J.(2003): The fall and rise of chloramphenicol, Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus, 7, 307 – 308. 

Doi:10.1016/S0002-9149(03)00169-1

  1. Klosa, J. (1952): Antibiotika. Berlin, Verlag Technik, 332 s.
  2. Modř, Z. (1997): Některé české přípravky k vývoji antibiotik. In: Éra antibiotik. Nákladem Dr. David Jappel Říčany, 1997, 106 – 115. 
  3. Morrant, J. C. A. (2012): Never say dye, A brief, colourful history of sulfa drugs, leading to Gerhard Domagkʼs discovery of prontosil, the first commercially available antibiotic. British Columbia medical journal, 54(2), 68 – 69.
  4. Müller, Z. (1957): Antibiotika ve výživě zvířat. Praha, SZN, 324 s.
  5. Müller, Z., Růžička, B., Bauer, B. (1961): Chemizace a biologizace v moderní výživě zvířat. Praha, Spofa, 283 s.
  6. Hejzlar, M., Hylmar, B., teplý, M. (1980): Antibiotika a jejich použití v potravinářství a zemědělství, Praha, SNT – Nakladatelství technické literatury, 288 s. 
  7. Petrášek, J., Wenke, M. (1985): Zapomenuté sulfonamidy. Časopis lékařů čes­kých 124(1), 15 – 21.
  8. Rašková, H., Vaněček, J., Votava, Z., Wenke, M. (1970): Farmakologie. Praha, Avicenum, 680 s. 
  9. Rubin, R. P. (2007): A brief history of great discoveries in pharmacology: in celebration of the centennial anniversary of the founding of the American society of pharmacology and therapeutics. Pharmacological reviews, 59, 289 – 359.

Doi:10.1124/pr.107.70102

  1. Seznam veterinárních přípravků vyráběných závody Ministerstva zdravotnictví, Ministerstva zemědělství a lesního hospodářství a Ministerstva chemického průmyslu. Praha, Spofa sdružení podniků pro zdravotnickou výrobu 1959, 658.
  2. Smolek, K., Slanec, F. (1959): Deset let československých antibiotik. Praha, SZN, 150 s.
  3. Šmahel, O (1962).: Kinetika penicilinu v makroorganizmu. Praha, SZN, 127 s.
  4. Štěpán, J. (1945): Od sulfonamidů k penicilínu. Časopis lékařů českých, 84,15, 512 – 516
  5. Šimko, Š. (2003): História prvých desiatich rokov výroby antibiotík v bývalom Česko­slovensku (History of the first decade of production of antibiotics in former Czechoslovakia). Slovakofarma revue, 13(3), 29 – 32.
  6. Šimko, Š. (2005): História používania antibiotík vo výžive hospodárskych zvierat v bý­valom Československu v rokoch 1950 – 1975 (Story of utilization of antibiotics in nutriton of farm animals in former Czechoslovakia in 1950 – 1975). Poľnohospodárstvo, 51(4), 169 – 179.
  7. Šimko, Š., Šimková, Z. (2012):Selman Abraham Waksman (Selman Abraham Waksman). Slovenský veterinársky časopis (Slovak veterinary journal), 37, 2, 110 – 112. 


NAJČÍTANEJŠIE

  1. Aby to tak nebolelo - kniha o téme, ktorá sa týka

    „Celý život pracujem ako novinárka a vždy som sa snažila písať tak, aby moje...

AKTUÁLNE

  1. UNION ZP opäť inovovala systém bonifikácie Optimus

    Vážené odborníčky, vážení odborníci, poznáte systém bonifikácie Optimus,...


  2. Pozývame vás sledovať online moderovanú diskusiu PRE

    Diskutovať sa bude o témach, ktoré sa týkajú prevencie, zvládania bežných...


  3. AOPP žiada ministra zdravotníctva o urýchlené riešenie

    Asociácia na ochranu práv pacientov sa obrátila listom na ministra zdravotníctva...

Tlačové správy

Poliklinika Bezručova sa otvára detským pacientom

Po novom tu nájdete pediatriu, detskú gastroenterológiu   a ORL centrum pre deti aj dospelých Poliklinika Bezručova otvára nové pracoviská na pomoc deťom a reaguje tak na ich kritický...

Deväť z desiatich celiatikov nie je diagnostikovaných

Zanedbaná diagnostika môže viesť k vážnym zdravotným komplikáciám, upozornila pri príležitosti Svetového dňa celiakie Slovenská gastroenterologická spoločnosť.  Na Slovensku...

Lokálne znecitlivenie hrdla a konečníka poisťovne plne uhradia

Tieto výkony, ktoré sú neoddeliteľnou súčasťou endoskopických vyšetrení, VšZP od minulého roka lekárom neuhrádzala.  Na žiadosť Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti však...

Preventívna prehliadka môže odhaliť prvé problémy s pečeňou

Stukovatená pečeň sa v našej populácii vyskytuje čoraz častejšie. Všeobecná lekárka pre dospelých MUDr. Diana Baranová hovorí, že zistenie ochorenia je často otázkou náhody. ...

Je zápal prsníka nebezpečný?

Zápal prsníka je bakteriálne ochorenie, ktorým trpia najmä ženy počas dojčenia, ale môže sa vyskytnúť aj inokedy. Pokiaľ sa mastitída podchytí v skorom štádiu, liečba je krátka...

Knihy

Bang! Úplná história vesmíru

Úžasný príbeh vývoja vesmíru Od doby, keď v roku 2006 vyšlo prvé vydanie knihy  Bang! , sa mnohé zmenilo, preto prichádza kniha  Bang! Úplná...

Ako nediétovať

V publikácii  Ako nediétovať  sa autor zameriava na optimálne kritériá umožňujúce chudnutie a poukazuje na to, ako potraviny ovplyvňujú zdravie a...

Zdravé črevo a trávenie – Mýty verzus fakty

Dielo renomovaného slovenského gastroenterológa doc. Ladislava Kuželu a Zuzany Čižmárikovej poukazuje na skutočnosť, že ľudia sa vo veciach svojho...

Audiológia

Vysoko odborná učebnica Audiológia obsahuje ucelené informácie o anatómii a fyziológii sluchového orgánu, o základoch akustiky, komplexne sú rozpracované...

Dětská otolaryngologie

Autori vybral na spracovanie najbežnejšie situácie, s ktorými sa stretli v ambulantnej starostlivosti o deti s ochoreniami uší, nosa a krku, ako je zápal...